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シクロスポリンの作用機序

免疫反応で重要な役割を果たしているT細胞のシグナル伝達経路とシクロスポリンの作用機序を動画で解りやすく解説しています。

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Microsoft PowePointファイル：T細胞のシグナル伝達経路

解説

■免疫反応におけるT細胞の活性化

移植臓器に対する拒絶反応や、自己免疫疾患における過剰免疫反応では、T細胞の産生するサイトカインが重要な役割を果たしています。このT細胞の活性化は次のような機序で起こります。

【T細胞活性化のメカニズム】

抗原による刺激は、T細胞受容体を介してチロシンキナーゼホスホリパーゼCを活性化し、ホスファチジルイノシトール（PI）のターンオーバーを促進させる。その結果、細胞内Ca²⁺が上昇する。
Ca²⁺存在下で活性化されたカルモジュリンは、カルシニューリンを活性化させる。
活性化されたカルシニューリンは、インターロイキン-2（IL-2）遺伝子の転写調節因子NFATの細胞質サブユニット（NFATC）を脱リン酸化し、核内に移行させる。
IL-2遺伝子が発現し、IL-2が産生される。

■シクロスポリンの作用機序

シクロスポリン（CyA）は、主としてT細胞によるIL-2などのサイトカイン産生を阻害することにより、強力な免疫抑制作用を示します。
この産生阻害は、CyAが細胞内結合蛋白であるシクロフィリンと複合体を形成し、T細胞活性化のシグナル伝達において重要な役割を果たしているカルシニューリンに結合し、その活性化を阻害することによります。その結果、IL-2遺伝子などの転写因子NFATの脱リン酸化による核内移行が阻害され、IL-2などのサイトカインの産生が抑制されます。