【Q】シクロスポリンの作用機序は？

【Answer】

シクロスポリンは主としてT細胞（ヘルパーT細胞）に作用します。 T細胞は、以下のメカニズムで活性化します。 ①抗原による刺激が、T細胞受容体を介してチロシンキナーゼ、ホスホリパーゼC（PLC）を活性化し、ホスファチジルイノシトール（PI）のターンオーバーを促進させます。その結果、細胞内カルシウムイオン濃度（Ca2+）が上昇します。 ②Ca2+存在下で活性化されたカルモジュリンは、カルシニューリン（サブユニットA及びB）を活性化させます。 ③活性化されたカルシニューリンは、IL-2遺伝子の転写調節因子NFATの細胞質サブユニット（NFATC）を脱リン酸化し、核内に移行させます。 ④IL-2遺伝子が発現し、IL-2が産生されます。 シクロスポリンは主としてT細胞（ヘルパーT細胞）によるインターロイキン-2（IL-2）等のサイトカイン産生を阻害することにより、強力な免疫抑制作用を示します。この産生阻害は、シクロスポリンがシクロフィリンと複合体を形成し、T細胞活性化のシグナル伝達において重要な役割を果たしているカルシニューリンに結合し、カルシニューリンの活性化を阻害することによります。 これによって脱リン酸化による転写因子NFATの細胞質成分の核内移行が阻止され、IL-2に代表されるサイトカインの産生が抑制されます。

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